Inhibiteurs du transport membranaire cellulaire contre le Virus Respiratoire Syncytial - CEA - Commissariat à l’énergie atomique et aux énergies alternatives Access content directly
Theses Year : 2023

Inhibitors of cellular membrane trafficking against Respiratory Syncytial Virus

Inhibiteurs du transport membranaire cellulaire contre le Virus Respiratoire Syncytial

Abstract

Respiratory Syncytial Virus (RSV) is the leading cause of acute respiratory infections, such as bronchiolitis and pneumonia, in young children. It also causes severe infections in the elderly and immunocompromised individuals. Given the absence of an effective treatment for these infections, finding new antiviral strategies remains a public health priority.The molecule Retro-2.2 is a newly optimized derivative of the intracellular retrograde transport inhibitor Retro-2, which belongs to a chemical family known for its antiviral activity against a dozen viruses. In the context of this project, we have demonstrated that Retro-2.2 exhibits a median effective concentration (EC50) of approximately 2 µM against RSV in cell culture. We have also found that treatment with Retro-2.2 leads to a reduction in the formation of syncytia, a consequence of RSV infection in cell culture, associated with a defect in the formation of new virions. Similar observations were made when Syntaxin-5 was knocked-down. Syntaxin-5 is an endogenous protein involved in intracellular retrograde and anterograde transports, which is affected by Retro-2.2. This work has highlighted a defect in the targeting of the viral fusion protein F and attachment protein G to the plasma membrane of infected cells following treatment with Retro-2.2. The efficacy of the compound Retro-2.2 was also evaluated in vivo, using a murine model of RSV infection. However, the unfavorable pharmacokinetic and biodistribution characteristics of Retro-2.2 did not allow to protect mice against RSV infection.In conclusion, our data suggest that molecules targeting intracellular trafficking pathways represent a new class of antivirals of interest against RSV.
Le virus respiratoire syncytial (VRS) est la première cause d'infections respiratoires aiguës (bronchiolite, pneumonie) chez les jeunes enfants. Ce virus est également responsable d'infections respiratoires graves chez les personnes âgées et immunodéprimées. En l'absence de traitement efficace pour lutter contre ces infections, la recherche de nouvelles stratégies antivirales reste un enjeu de santé publique. La molécule Retro-2.2 est un nouveau dérivé optimisé de l'inhibiteur de transport rétrograde intracellulaire Retro-2. Cette famille chimique présente une activité antivirale contre une douzaine de virus.Dans le cadre de ce projet, nous avons montré que le composé Retro-2.2 présente une activité antivirale contre le VRS, avec une concentration efficace médiane (EC50) proche de 2 µM en culture cellulaire. Nous avons également mis en évidence que le traitement par Retro-2.2 induit une diminution de la formation des syncytia, conséquence de l'infection par le VRS en culture cellulaire, associée à un défaut de formation de nouveaux virions. Des observations similaires ont été réalisées lors de l'extinction de la Syntaxine-5, protéine endogène impliquée dans le transport intracellulaire rétrograde et antérograde, affectée par la molécule Retro-2. L'ensemble des travaux menés a permis de mettre en évidence un défaut d'adressage des protéines virales de fusion F et d'attachement G à la membrane plasmique suite au traitement par Retro-2.2. L'efficacité du composé Retro-2.2 a également été évaluée in vivo, sur modèle murin. Toutefois les caractéristiques de pharmacocinétique et de biodistribution défavorables pour Retro-2.2 n'ont pas permis de protéger des souris contre une infection par le VRS. En conclusion, nos données suggèrent que les molécules ciblant les voies de trafic intracellulaire représentent une nouvelle classe d'antiviraux d'intérêt contre le VRS.
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Cite

Adrien Le Rouzic. Inhibiteurs du transport membranaire cellulaire contre le Virus Respiratoire Syncytial. Chimie thérapeutique. Université Paris-Saclay, 2023. Français. ⟨NNT : 2023UPASQ067⟩. ⟨tel-04606823⟩
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