Whole genome analysis of plasma fibrinogen reveals population-differentiated genetic regulators with putative liver roles - CEA - Commissariat à l’énergie atomique et aux énergies alternatives Accéder directement au contenu
Pré-Publication, Document De Travail (Preprint/Prepublication) Année : 2023

Whole genome analysis of plasma fibrinogen reveals population-differentiated genetic regulators with putative liver roles

Jennifer Huffman (1) , Jayna Nicolas (2) , Julie Hahn (3) , Adam Heath (3) , Laura Raffield (2) , Lisa Yanek (4) , Jennifer Brody , Florian Thibord (5, 6) , Laura Almasy (7) , Traci Bartz (8) , Lawrence Bielak (9) , Russell Bowler (10) , Germán Carrasquilla , Daniel Chasman , Ming-Huei Chen (11) , David Emmert , Mohsen Ghanbari , Jeffery Haessle , Jouke-Jan Hottenga (12, 13) , Marcus Kleber (14) , Ngoc-Quynh Le , Jiwon Lee , Joshua Lewis , Ruifang Li-Gao , Jian’an Luan , Anni Malmberg , Massimo Mangino , Riccardo Marioni , Angel Martinez-Perez , Nathan Pankratz , Ozren Polasek , Anne Richmond , Benjamin At Rodriguez , Jerome Rotter , Maristella Steri , Pierre Suchon , Stella Trompet , Stefan Weiss , Marjan Zare , Paul Auer , Michael Cho , Paraskevi Christofidou , Gail Davies , Eco de Geus , Jean-François Deleuze (15) , Graciela Delgado , Lynette Ekunwe , Nauder Faraday , Martin Gögele , Andreas Greinacher , Gao He , Tom Howard , Peter Joshi , Tuomas Kilpeläinen , Jari Lahti , Allan Linneberg , Silvia Naitza , Raymond Noordam , Ferran Paüls-Vergés , Stephen Rich , Frits Rosendaal , Igor Rudan , Kathleen Ryan , Juan Carlos Souto , Frank Ja van Rooij , Heming Wang , Wei Zhao , Lewis Becker , Andrew Beswick , Michael Brown , Brian Cade , Harry Campbell , Kelly Cho , James Crapo , Joanne Curran , Moniek Pm de Maat , Margaret Doyle , Paul Elliott , James Floyd , Christian Fuchsberger , Niels Grarup , Xiuqing Guo , Sarah Harris , Lifang Hou , Ivana Kolcic , Charles Kooperberg , Cristina Menni , Matthias Nauck , Jeffrey O’connell , Valeria Orrù , Bruce Psaty , Katri Räikkönen , Jennifer Smith , Jose Manuel Soria , David Stott , Astrid van Hylckama Vlieg , Hugh Watkins , Gonneke Willemsen , Peter Wilson , Yoav Ben-Shlomo , John Blangero , Dorret Boomsma , Simon Cox , Abbas Dehghan , Johan Eriksson , Edoardo Fiorillo , Myriam Fornage , Torben Hansen , Caroline Hayward , M. Arfan Ikram , J Wouter Jukema , Sharon Lr Kardia , Leslie Lange , Winfried März , Rasika Mathias , Braxton Mitchell , Dennis Mook-Kanamori , Pierre-Emmanuel Morange (16, 17) , Oluf Pedersen , Peter Pramstaller , Susan Redline , Alexander Reiner , Paul Ridker , Edwin Silverman , Tim Spector , Uwe Völker , Nick Wareham , James Wilson , Jie Yao , David-Alexandre Trégouët (18, 19) , Andrew Johnson , Alisa Wolberg , Paul de Vries , Maria Sabater-Lleal , Alanna Morrison (3) , Nicholas Smith (8, 20, 21)
Jennifer Brody
Germán Carrasquilla
  • Fonction : Auteur
Daniel Chasman
David Emmert
  • Fonction : Auteur
Mohsen Ghanbari
Jeffery Haessle
  • Fonction : Auteur
Ngoc-Quynh Le
  • Fonction : Auteur
Jiwon Lee
  • Fonction : Auteur
Joshua Lewis
  • Fonction : Auteur
Ruifang Li-Gao
  • Fonction : Auteur
Jian’an Luan
  • Fonction : Auteur
Anni Malmberg
  • Fonction : Auteur
Massimo Mangino
  • Fonction : Auteur
Riccardo Marioni
  • Fonction : Auteur
Angel Martinez-Perez
Nathan Pankratz
  • Fonction : Auteur
Ozren Polasek
  • Fonction : Auteur
Anne Richmond
  • Fonction : Auteur
Benjamin At Rodriguez
  • Fonction : Auteur
Jerome Rotter
  • Fonction : Auteur
Maristella Steri
  • Fonction : Auteur
Pierre Suchon
  • Fonction : Auteur
Stella Trompet
  • Fonction : Auteur
Stefan Weiss
  • Fonction : Auteur
Marjan Zare
  • Fonction : Auteur
Paul Auer
  • Fonction : Auteur
Michael Cho
Paraskevi Christofidou
  • Fonction : Auteur
Gail Davies
  • Fonction : Auteur
Eco de Geus
  • Fonction : Auteur
Graciela Delgado
  • Fonction : Auteur
Lynette Ekunwe
  • Fonction : Auteur
Nauder Faraday
  • Fonction : Auteur
Martin Gögele
  • Fonction : Auteur
Andreas Greinacher
Gao He
  • Fonction : Auteur
Tom Howard
  • Fonction : Auteur
Peter Joshi
Tuomas Kilpeläinen
  • Fonction : Auteur
Jari Lahti
  • Fonction : Auteur
Allan Linneberg
  • Fonction : Auteur
Silvia Naitza
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Raymond Noordam
  • Fonction : Auteur
Ferran Paüls-Vergés
  • Fonction : Auteur
Stephen Rich
  • Fonction : Auteur
Frits Rosendaal
  • Fonction : Auteur
Igor Rudan
Kathleen Ryan
  • Fonction : Auteur
Juan Carlos Souto
  • Fonction : Auteur
Frank Ja van Rooij
  • Fonction : Auteur
Heming Wang
Wei Zhao
  • Fonction : Auteur
Lewis Becker
  • Fonction : Auteur
Andrew Beswick
  • Fonction : Auteur
Michael Brown
  • Fonction : Auteur
Brian Cade
Harry Campbell
  • Fonction : Auteur
Kelly Cho
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James Crapo
  • Fonction : Auteur
Joanne Curran
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Moniek Pm de Maat
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Margaret Doyle
  • Fonction : Auteur
Paul Elliott
James Floyd
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Christian Fuchsberger
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Niels Grarup
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Xiuqing Guo
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Sarah Harris
Lifang Hou
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Ivana Kolcic
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Charles Kooperberg
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Cristina Menni
Matthias Nauck
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Jeffrey O’connell
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Valeria Orrù
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Bruce Psaty
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Katri Räikkönen
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Jennifer Smith
Jose Manuel Soria
  • Fonction : Auteur
David Stott
  • Fonction : Auteur
Astrid van Hylckama Vlieg
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Hugh Watkins
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Gonneke Willemsen
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Peter Wilson
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Yoav Ben-Shlomo
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John Blangero
Dorret Boomsma
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Simon Cox
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Abbas Dehghan
Johan Eriksson
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Edoardo Fiorillo
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Myriam Fornage
Torben Hansen
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Caroline Hayward
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M. Arfan Ikram
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J Wouter Jukema
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Sharon Lr Kardia
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Leslie Lange
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Winfried März
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Rasika Mathias
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Braxton Mitchell
Dennis Mook-Kanamori
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Oluf Pedersen
  • Fonction : Auteur
Peter Pramstaller
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Susan Redline
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Alexander Reiner
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Paul Ridker
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Edwin Silverman
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Tim Spector
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Uwe Völker
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Nick Wareham
  • Fonction : Auteur
James Wilson
  • Fonction : Auteur
Jie Yao
  • Fonction : Auteur
Andrew Johnson
  • Fonction : Auteur
Alisa Wolberg
  • Fonction : Auteur
Paul de Vries
  • Fonction : Auteur
Maria Sabater-Lleal

Résumé

Genetic studies have identified numerous regions associated with plasma fibrinogen levels in Europeans, yet missing heritability and limited inclusion of non-Europeans necessitates further studies with improved power and sensitivity. Compared with array-based genotyping, whole genome sequencing (WGS) data provides better coverage of the genome and better representation of non-European variants. To better understand the genetic landscape regulating plasma fibrinogen levels, we meta-analyzed WGS data from the NHLBI’s Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) program (n=32,572), with array-based genotype data from the Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) Consortium (n=131,340) imputed to the TOPMed or Haplotype Reference Consortium panel. We identified 18 loci that have not been identified in prior genetic studies of fibrinogen. Of these, four are driven by common variants of small effect with reported MAF at least 10% higher in African populations. Three ( SERPINA1, ZFP36L2 , and TLR10) signals contain predicted deleterious missense variants. Two loci, SOCS3 and HPN , each harbor two conditionally distinct, non-coding variants. The gene region encoding the protein chain subunits ( FGG;FGB;FGA ), contains 7 distinct signals, including one novel signal driven by rs28577061, a variant common (MAF=0.180) in African reference panels but extremely rare (MAF=0.008) in Europeans. Through phenome-wide association studies in the VA Million Veteran Program, we found associations between fibrinogen polygenic risk scores and thrombotic and inflammatory disease phenotypes, including an association with gout. Our findings demonstrate the utility of WGS to augment genetic discovery in diverse populations and offer new insights for putative mechanisms of fibrinogen regulation. Key Points Largest and most diverse genetic study of plasma fibrinogen identifies 54 regions (18 novel), housing 69 conditionally distinct variants (20 novel). Sufficient power achieved to identify signal driven by African population variant. Links to (1) liver enzyme, blood cell and lipid genetic signals, (2) liver regulatory elements, and (3) thrombotic and inflammatory disease.

Dates et versions

cea-04342884 , version 1 (13-12-2023)

Identifiants

Citer

Jennifer Huffman, Jayna Nicolas, Julie Hahn, Adam Heath, Laura Raffield, et al.. Whole genome analysis of plasma fibrinogen reveals population-differentiated genetic regulators with putative liver roles. 2023. ⟨cea-04342884⟩
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