Introduction et but de l’étude : Le rôle spécifique et la contribution des organes à l’installation du diabète de type 2 (DT2) sont peu connus et restent à élucider. Les biomarqueurs disponibles à ce jour concernant les altérations métaboliques qui ont lieu lors de la mise en place du DT2 sont rares et sont principalement des biomarqueurs « corps-entier », fournissant le plus souvent peu d'informations précises sur le métabolisme des organes. Nous avons donc développé une approche innovante de métabolomique artérioveineuse (AV) visant à définir des signatures précoces et organe-spécifiques de l’insulino-résistance (IR) dans un contexte d’obésité et à mieux comprendre les échanges des métabolites qui s’opèrent au niveau des organes. Matériel et méthodes : Des miniporcs ont été nourris avec un régime standard (NFC) ou avec un régime riche en lipides et sucre (HF) pendant 2 (HF2M), 4 (HF4M) ou 6 (HF6M) mois. Des échantillons de plasma ont été prélevés au niveau de 9 vaisseaux sanguins et analysés par métabolomique non-ciblée (LC-HRMS). Résultats : Bien que différents stades de l’obésité aient été observés (surpoids HF2M, obésité HF4M, obésité morbide HF6M) tous les animaux des groupes HF ont développé une IR (p=0,02) et une hyperinsulinémie (p=0,03) par rapport aux NFC, mais similaires entre eux. Les animaux HF ont développé aussi une dyslipidémie, avec une augmentation du cholestérol (p<0,001) et des acides gras (AG) libres (p<0,01) circulants, avec cependant, une glycémie maintenue à un niveau normal. L’analyse métabolomique nous a permis de calculer les ratios AV (entre le sang entrant et sortant des organes) des métabolites pour 9 organes (foie, muscle, intestin (grêle, colon et total), pancréas, rein, rate et tête) et ainsi d'établir les profils de captage et de relargage. De manière intéressante, en ce qui concerne les 3 principaux organes impliqués dans l’installation de l'obésité et de l'IR (foie, muscle et intestin), nous avons observé que les profils d'échange à travers le foie et le muscle ont évolué d’un profil de captage chez les NFC à un profil de relargage chez HF2M pour ensuite revenir à une configuration similaire à leur état initial chez les groupes HF4M et HF6M. Ceci suggère un une surcharge en énergie au début de la période de régime, suivi d’une période d’adaptation. En ce qui concerne l'intestin, il ne présente cette transition qu’à partir de 4 mois de régime HF. L’identification de 172 métabolites significativement échangés par les 3 organes nous a permis d’approfondir notre compréhension de leur métabolisme durant le développement de l’obésité et de l’IR. Avec le régime NFC, les 3 organes présentent un fonctionnement physiologique compatible avec un état de bonne santé : les substrats énergétiques fournis par le foie à jeun, tels que les glucides et les acides aminés (AA), semblent être captés par le muscle et l’intestin pour assurer leurs fonctions respectives. Après 2 mois de régime (surpoids), on observe une diminution importante des métabolites relargués au niveau du foie et du muscle, probablement afin de faire face à l’excès d’énergie apporté par le régime. Chez les HF4M (obésité), on observe un début de dérive métabolique caractérisée par la libération d’AG (acide palmitique, acide myristique et acide caprique) par le muscle et de dérivés de cholestérol par le foie (cholestenone), ainsi que par le relargage d’acylcarnitines (butyrylcarnitine), marqueurs de dysfonction mitochondriale, par l’intestin. Au stade d’obésité morbide (HF6M), la dérive métabolique semble plus avancée car la libération des acylcarnitines (butyrylcarnitine et propionylcarnitine) est également observée au niveau hépatique. De plus, chez les HF6M, nous avons observé une libération par le foie du phosphoénolpyruvate (PEP), nouvellement identifié comme marqueur potentiel du diabète, suggérant ainsi que le PEP pourrait également être un biomarqueur précoce pertinent de la maladie. Conclusion : Cette approche AV organe-spécifique se révèle prometteuse dans l'exploration de la régulation métabolique à l'échelle tissulaire dans des conditions (pré)pathologiques et présente un potentiel intéressant pour l'identification de biomarqueurs précoces des dérives métaboliques tissulaires. Des analyses des translation chez l’Homme sont en cours.