MMP21 is mutated in human heterotaxy and is required for normal left-right asymmetry in vertebrates
Anne Guimier
(1)
,
George Gabriel
(2)
,
Fanny Bajolle
(3, 4)
,
Michael Tsang
(2)
,
Hui Liu
(5, 6)
,
Aaron Noll
(7)
,
Molly Schwartz
,
Rajae El Malti
(6)
,
Laurie Smith
,
Nikolai Klena
,
Gina Jimenez
(6)
,
Neil Miller
(8)
,
Myriam Oufadem
(1)
,
Anne Moreau de Bellaing
(6)
,
Hisato Yagi
(2)
,
Carol Saunders
(7)
,
Candice Baker
,
Sylvie Di Filippo
(6)
,
Kevin Peterson
,
Isabelle Thiffault
(7)
,
Christine Bole-Feysot
(1)
,
Linda Cooley
,
Emily Farrow
,
Cécile Masson
(1)
,
Patric Schoen
,
Jean-François Deleuze
(9)
,
Patrick Nitschké
(1)
,
Stanislas Lyonnet
(1, 3)
,
Loic de Pontual
(1)
,
Stephen Murray
,
Damien Bonnet
(1, 4)
,
Stephen Kingsmore
,
Jeanne Amiel
(3, 1)
,
Patrice Bouvagnet
(6)
,
Cecilia Lo
(2)
,
Christopher Gordon
(1)
1
IMAGINE - U1163 -
Imagine - Institut des maladies génétiques
2 University of Pittsburgh School of Medicine
3 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
4 CARPEDEM-M3C - Centre de Référence M3C Malformations Cardiaques Congénitales Complexes [CHU Necker]
5 UCBL - Université Claude Bernard Lyon 1
6 HCL - Hospices Civils de Lyon
7 Children's Mercy Hospital [Kansas City]
8 OSU - Oklahoma State University [Stillwater]
9 CNG - Centre National de Génotypage
2 University of Pittsburgh School of Medicine
3 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
4 CARPEDEM-M3C - Centre de Référence M3C Malformations Cardiaques Congénitales Complexes [CHU Necker]
5 UCBL - Université Claude Bernard Lyon 1
6 HCL - Hospices Civils de Lyon
7 Children's Mercy Hospital [Kansas City]
8 OSU - Oklahoma State University [Stillwater]
9 CNG - Centre National de Génotypage
Molly Schwartz
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Résumé
Heterotaxy results from a failure to establish normal left-right asymmetry early in embryonic development. By whole-exome sequencing, whole-genome sequencing and high-throughput cohort resequencing, we identified recessive mutations in MMP21 (encoding matrix metallopeptidase 21) in nine index cases with heterotaxy. In addition, Mmp21-mutant mice and mmp21-morphant zebrafish displayed heterotaxy and abnormal cardiac looping, respectively, suggesting a new role for extracellular matrix remodeling in the establishment of laterality in vertebrates.